Abstrak
Penyakit Niemann-Pick tipe C (NPC), yang disebabkan oleh varian NPC1 atau NPC2 , mengganggu pengangkutan kolesterol dan glikolipid, yang menyebabkan manifestasi klinis yang beragam. Untuk memahami dasar genetik ketahanan neurologis, kami menganalisis keluarga NPC dengan fenotipe variabel, mengidentifikasi varian kehilangan fungsi pada CCDC115 , SLC4A5 , DEPDC5 , ETFDH , SNRNP200 , dan DOCK1 yang tersegregasi bersama dengan keterlibatan neurologis yang lebih ringan. Dengan menggunakan model ragi, kami berhasil memprediksi tingkat keparahan seperti NPC berdasarkan varian gen ortolog. RNA-seq mengungkapkan korelasi positif antara transkrip mitokondria dan kebugaran seluler. Pemodelan NPC pada ragi yang kekurangan ortolog SLC4A5 , bor1 , meningkatkan kebugaran seluler, meningkatkan fungsi mitokondria, dan mengurangi akumulasi sterol. Temuan kami mengidentifikasi pengubah potensial dan biomarker tingkat keparahan NPC, menyoroti jalur mitokondria dan SLC4A5 sebagai target terapeutik.
Pernyataan dampak
Penyakit Niemann-Pick tipe C (NPC) merupakan kelainan penyimpanan lisosomal neurovisceral yang progresif. Di sini, kami mengidentifikasi pengubah genomik ketahanan neurologis dalam keluarga NPC, dengan SLC4A5 muncul sebagai biomarker utama dan target terapeutik. Selain itu, penelitian kami menyoroti transkrip mitokondria dan metabolit sebagai biomarker potensial tingkat keparahan.
