Abstrak
Kimia biokonjugasi telah menjadi jalan yang ampuh dalam memperluas repertoar proteom yang dapat diobati, serta dalam mengidentifikasi ligase E3 baru untuk mendukung degradasi protein yang ditargetkan (TPD). Namun, sebagian besar proteom tetap tidak dapat diakses dengan probe kovalen yang ada. Di sini, kami menggabungkan berbagai gugus penarik elektron ke dalam turunan stirena dan mengidentifikasi β-nitrostirena sebagai hulu ledak penargetan sisteina baru untuk penemuan target. Melalui penyaringan fenotipik dan platform kemoproteomik, kami mengidentifikasi situs ligan baru seperti C96 dari SND1, C110 dari PTGES2, yang memodulasi proliferasi sel dalam garis sel leukemia myeloid akut. Selain itu, penggabungan hulu ledak ini ke dalam penghambat BRD4 (+)-JQ1 menunjukkan bahwa pegangan kovalen melibatkan motif tripartit ligase E3 baru yang mengandung 28 (TRIM28) pada residu Cys232, sehingga mendorong degradasi yang ditargetkan. Khususnya, ketika ditransplantasikan ke ligan penargetan protein lainnya, hulu ledak β-nitrostirena secara efektif menginduksi degradasi protein EGFRL858R/T790M/C797S, PDE5, BTK, LRRK2 dan BCR-ABL/c-ABL tanpa menimbulkan efek kait. Yang penting, degrader menunjukkan efek antikanker yang jauh lebih baik dibandingkan dengan inhibitor terkait. Sepengetahuan kami, ini adalah laporan pertama degrader molekuler kecil yang melibatkan TRIM28 untuk mendukung degradasi protein yang ditargetkan, dan menyediakan jalur rasional untuk desain dan pengembangan degrader monovalen yang kuat.
Penemuan Ligand dan Target Seluruh Proteom dengan Menggunakan Elektrofil β-Nitrostyrene: Mendukung Degradasi Protein yang Ditargetkan
